抗生素被认为是对抗细菌感染的利器，但由于近些年的药物滥用，出现了越来越多的耐药菌，甚至是能抵御所有临床抗生素的“超级细菌”。并且，这些耐药菌的产生速度，远高于抗生素的新药研发速度。在中国科学院深圳先进技术研究院，有一支合成生物学研究团队，正在寻找超级细菌的新“克星”。
深圳先进院合成所（筹）研究员黄术强是该团队核心成员之一，他们聚焦细菌耐药性机制的产生和传播，并尝试用改造甚至是人工合成的益生菌和噬菌体，辅助或部分替代抗生素，治疗耐药菌感染，“我们希望用改造甚至是全合成的方法，像生产抗生素一样，对噬菌体进行重新合成和生产”。
△ 深圳先进院合成所（筹）研究员黄术强
培养益生菌 寻找噬菌体
合成生物学是本世纪发展起来的新兴交叉学科，通过从下往上的方式合成全新生命体或改进已有生命体，使其具备新功能或增强已有功能。“我们的主要方向是进一步探索细菌的耐药性机制，并通过合成生物学手段改进益生菌和噬菌体，进行细菌耐药性的对抗性策略研究。”黄术强说。
益生菌是人体内大量存在的有益微生物。已有研究表明，细菌生物膜的形成是导致抗生素耐药性产生的重要机制之一，而益生菌可以减少生物膜的形成，从而降低病原菌的耐药性。
△ 益生菌是肠道内的清道夫，同时也可抑制耐药菌生长（图片来自网络）
“益生菌信号通路复杂，因此需要构建一个共培养体系，为深入研究信号分子如何干扰生物膜提供实验模型。”黄术强的团队正在搭建这样的体系。
不同于益生菌，噬菌体广泛存在于自然界中，它们是比细菌还小的病毒，可钻进特定细菌体内破坏其新陈代谢，并导致细菌自毁直至瓦解，可以说是细菌的“天敌”。
黄术强介绍，比起抗生素的广谱性，噬菌体更加“专一”，一种噬菌体通常只能对付一种特定细菌，对人体内其它菌群几乎没有影响，因此副作用较小。
△ 噬菌体形象模拟图（来源：《麻省理工技术评论》）
此外，噬菌体可依靠体内宿主进行复制，因此仅需很小的剂量即可达到治疗目的。并且，它们会随着致病菌的变异，产生能裂解突变细菌的新噬菌体。
“目前，我们团队通过对M-13噬菌体的研究发现，个别噬菌体虽然不能直接杀死细菌，但是通过与抗生素的协同作用，可大大降低细菌耐药性的产生。尤其通过合成生物学方法进一步改造后，噬菌体与抗生素的联用可能成为对抗细菌耐药性的新方法。”黄术强分享道。
合成生物学团队：一副交叉学科的“拼图”
2012年，黄术强进入美国杜克大学生物医药工程学院进行博士后研究，这也是他迈入合成生物学领域的开端。此前，他在中科院大连化学物理研究所的博士方向是微流控技术的方法学研究。
加入杜克大学团队后，他充分发挥微流控技术的特长，和团队共同探索合成生物学中细菌的生长和调控机理，相关成果随后发表在国际顶级期刊《自然》（Nature）上。
在研究中，黄术强很快找到了合成生物学研究的乐趣所在，并发现它和微流控学科非常互补。据了解，微流控是利用对微尺度下流体的控制，将大的实验室缩小到小芯片上的技术，可用于有机合成、微反应器和化学分析等。
△ 黄术强在深圳先进院微流控洁净实验室
“一根头发丝大约100微米，而一个细菌的大小只有头发丝的1%左右，体积十分微小。在这种情况下，要研究病毒或抗菌药物对细菌的影响，就必须在方法上创新，微流控技术很适用于以上场景。”黄术强说。
在目前的研究中，黄术强团队就是以微流控为技术平台，尝试从单细胞、简单群落和复杂群落的不同尺度下，解答与细菌耐药性相关的诸多科学问题，并结合益生菌和噬菌体的改造及合成，进行耐药性的对抗性策略研究。
在深圳先进院的合成生物团队中，还有很多像黄术强这样的“跨界高手”，“我们有微生物、基因组学、蛋白质组学、生物材料和生物信息学等多个学科背景的研究员，实现优势互补，共同完成合成生物学这幅‘大拼图’。”黄术强说。
△ 深圳先进院合成所（筹）团队拥有多学科交叉融合背景
大设施将带来革命性帮助
虽然将益生菌和噬菌体作为新治疗方法，潜力无限，但所需工作量巨大。以寻找噬菌体为例，黄术强将这一工作形容为“大海捞针”。
“噬菌体广泛存在于自然界，泥土、河水、新生儿粪便中都有可能找到，而找到不同细菌对应的噬菌体，其难度可想而知。”黄术强说，“事实上，在合成生物学领域，由于合成生命体的高度复杂性，决定了其需要海量的工程化试错性实验，即需要快速、低成本、多循环地完成‘设计-合成-测试-学习’这一闭环，最终实现理性可预测的设计合成。这远远超出了传统劳动密集型生物学研究方式的能力范畴。”
对于未来进展，黄术强认为革命性改变就在眼前，那就是深圳市光明区科学城启动筹建的合成生物研究重大科技基础设施（简称“大设施”）。
△ “大设施”将落户的光明科学城设计图
据悉，大设施是在深圳市政府的决策部署与资源大力支持下，由深圳先进院牵头建设，旨在打造一个针对人工生命体智能化设计及自动化铸造的基础大平台，缩短人工生命体的“设计-合成-测试-学习”周期。对于大设施，黄术强充满期待，“以后我们的研究中将减少很多重复劳动，找到高效噬菌体的速度会大大提升”。