编者按
“以合成生物学、基因编辑、脑科学、再生医学等为代表的生命科学领域孕育新的变革，...科学技术从来没有像今天这样深刻影响着国家前途命运，从来没有像今天这样深刻影响着人民生活福祉。”习近平总书记在《求是》杂志指出。
合成生物学作为近些年新兴的研究方向，已经吸引了一批不同学科背景如生物、物理、化学等的科学家们加入，他们汇聚在一起做研究，虽然有着自己不同的原由和目标，但都毅然走在这条充满未知和荆棘的科研之路上。为此我们特意邀请了身边的合成生物学科学家们，希望可以通过这些科学家们的人生经历，能窥探出一点属于我们自己的人生哲学。
本期嘉宾--马英新老师
埃博拉病毒纪实文学《血疫》中，美国非虚构作家理查德・普雷斯顿写道，“文明与病毒只隔了一个航班的距离。” 埃博拉病毒首次出现时，2 个月之内感染 358 人，死亡 325 人，致死率高达 90.7%。
病毒传播速度快、传播方式多样，掠夺式的繁殖方式会迅速破坏机体正常运作，且因为容易变异，具有不可预知性。目前占据全球公众注意力的新冠病毒，其变异株 Alpha、Gamma、Beta、Delta 以及最新分离出的Omicron 均具有很高的传染率。通过对已知病毒的基础研究，打造针对未知病毒的防御机制，是病毒学研究的有效手段。
本期「人物说」系列专访嘉宾，是来自中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所的马英新博士。
马英新先后于北京师范大学获得化学学士学位，于北京化工大学获得硕士和博士学位，在深圳市第二人民医院从事博士后研究，博士和博士后阶段的研究工作均在中科院武汉病毒研究所合作开展。2019 年 6 月加入深圳合成生物学创新研究院，成为张先恩研究员深圳团队的第一名成员。自 2013 年起，马英新一直从事病毒学研究，并于今年 10 月正式成立课题组。
图 | 马英新（来源：受访人提供）
实现烈性病毒在 BSL-2 实验室中的研究
根据危险等级，包括传染病原的传染性和危害性，国际上将生物实验室按照生物安全水平分为 BSL-1、BSL-2、BSL-3 和 BSL-4 四个等级。实验室等级越高，意味着防护级别越高。根据中华人民共和国教育部公布的文件显示，截至 2020 年，科技部批准建设的高等级生物安全实验室共 84 个，其中生物安全三级（BSL-3）实验室 81 个，生物安全四级（BSL-4）实验室 3 个。
一般情况下，分离病毒毒株，研究病毒的侵入机制、变异追踪以及疫苗研发、药物筛选都需要在 BSL-3 实验室中进行。研究未知烈性病毒或者传播途径不明的致病因子，诸如马尔堡病毒、埃博拉病毒则需要在 BSL-4 实验室进行。
图丨在实验室内进行埃博拉病毒的研究。（来源：news.un.org）
对于新冠肺炎等烈性病毒的研究均需要在 BSL-3 及以上安全等级实验室进行。获准开展实验活动的实验室数量有限，功能局限，一定程度上会对病毒的基础研究、疫苗研制、药物研发和生产试验的进度产生影响。针对现有的高等级生物安全实验室无法完全匹配当前研究需求的情况，除了加快实验室的建设外，马英新想做的是否能实现烈性病毒在 BSL-2 实验室中的研究。
“我们课题组的主要研究方向之一，是希望通过病毒基因组的设计、拆分和组装合成，构建通用的假病毒体系，提供一个简单的技术平台，使烈性病毒的相关研究可以在 BSL-2 实验室开展。” 马英新说道。
传统型假病毒通常是一类嵌合型病毒颗粒，在一种复制缺陷型病毒载体的表面上表达另一种病毒的重组糖蛋白。因其高度的生物安全性和稳定性等优点，已被广泛应用于疫苗研发，抗体中和研究，模拟病毒侵染细胞功能实验，检测试剂盒阳性参照等。
在产业界和学术界，其研究颇多，但也有所受限。以新冠假病毒构建为例，基于其他病毒的载体骨架（慢病毒或口腔疱疹病毒），表面结合表达 S 蛋白；这类假病毒颗粒仅适用于研究与 S 蛋白相关的一系列生命过程或入侵机制。
马英新希望构建的假病毒通用体系，其所有的病毒组分，包括结构蛋白和功能蛋白都源于新冠病毒自身。这类假病毒颗粒，可以用于研究新冠病毒更多的生命过程，能够更真实、更准确地反映新冠病毒的生命周期，更好地对接临床需求。
“同时，为了满足假病毒最重要的安全性要求，我们对病毒基因组进行拆分，使最终获得的假病毒颗粒只包含病毒全基因组的一小部分，无法复制产生子代病毒，避免了病毒感染和扩散的风险。”
据马英新介绍，“病毒基因片段被组装的原则是基于冠状病毒基因组上存在有包装信号，包含相关序列的基因片段可以被有效地组装到病毒颗粒中，其他基因片段则无法被特异性识别与组装。这部分工作是与深圳合成生物学创新研究院戴俊彪研究员共同合作完成。”
这类假病毒颗粒既可以实现在 BSL-2 实验室中开展针对烈性病毒的相关研究并确保安全，又可以更为真实的揭示病毒的生命周期及分子机制。
马英新课题组应用这类假病毒体系，探索了新冠病毒在入侵、复制及组装等过程中的相关机制；并期望基于冠状病毒之间的相似性质，拓展体系的通用性，以新冠病毒为研究模型，获得其他未知病毒的安全性体系构建原则，起到 “举一反三” 的作用。
“当然，冠状病毒只是我们当前的研究对象，以后还会进行更多种类病毒的研究，比如非洲猪瘟病毒等。最终针对不同种类病毒的研究策略进行归纳总结，获得通用的指导原则；如果有下次疫情出现的情况下，可以做出快速响应。” 她补充道。
在新冠疫情爆发之前，马英新所在团队以 HIV 病毒为主要研究对象，拓展单病毒标记与示踪体系，实现传染性病原体完整生命周期的可视化研究，解答病毒学研究中的基础性科学问题，为抗病毒靶向药物筛选提供新的分析途径。
其中一项工作在 2016 年获评为 “中国病毒学十大研究进展之一”，及当年 HIV 研究领域的十大进展之一。目前，由马英新主持的国家重点研发计划合成生物学专项（青年科学家项目，2021YFA0910900）已经启动，研究病原示踪复合标记体系的设计与合成。
图丨该研究于 2016 年获评为中国病毒学十大研究进展之一，及当年 HIV 研究领域的十大进展之一
开发随检随用的便携式诊断方法
新冠疫情爆发之后，团队迅速投入相关研究中，研究对象由 HIV 转向新冠病毒。除了开展新冠病毒侵染途径和机制等基础研究外，课题组也希望在新冠病毒的体外诊断领域贡献自己的一份力量。
新冠核酸快速检测是新冠病毒检测的 “金标准”，在此背景下，全球多个国家批准了大量相关检测试剂盒，为新冠检测提供了丰富的检测工具。国内核酸检测主要分为两种：一是常规检测，二是快速检测。常规检测技术成熟，一次性检测量大，但是用时相对较长；快检产品用时短，手段更便捷，但是单次检测量小。据公开报道，快检产品最快可以在 30 分钟内完成检测。
图丨本研究实现了活细胞内整合态单拷贝基因位点的原位成像
马英新提到，“目前核酸检测仍然存在便携式诊断局限以及仪器设备依赖性较大等问题，无法突破某些特殊场合的限制。”
目前，马英新课题组正在开发可以针对特殊场合，比如海关、机场等所需的快速便携诊断方法，力求做到随时随用随检。
据马英新透露，“我们课题组基于新材料的设计合成，致力于新型病原分析方法的开发，希望可以为新冠或者其他病毒的体外诊断提供更安全便捷的技术平台。目前，我们所建立的检测方法灵敏度与现有常规核酸检测技术相近或略优。但从稳定性角度来看，与商业化产品相比，仍需要进一步的优化和提高，距离产业转化还有一段路要走。”
图丨本研究实现了活细胞内单个 RNA 的标记与示踪
采访最后，马英新表示，“疫情爆发之后，我看到全社会各个行业的人们都在为抗疫积极做贡献，对于我们从事病毒学研究的人士来说，这种使命感也会更强。这也是我成立课题组之后，希望继续从事这个研究方向的最主要动力。”
参考资料：http://ydyl.china.com.cn/2020-10/12/content_76797793.htm