专访钟超丨合成生物技术推动传统生物材料学术和产业双向发展:从材料的生物功能定制到动态活材料

人类社会的发展与进步离不开各类材料的灵活使用。远到石器时代的石料木材,近到如今的钢筋水泥,不同材料的特性差异使它们在不同领域中各司其职。
通常情况下,人类依据物理性质的差异将传统材料划分成不同种类并加以应用。显而易见的是,人类生活和工业当中使用的材料自生产完成之后,其物理性质和固有形态再难改变。
与之不同的是,科学家们注意到,自然界中的很多天然生物材料具有自主和活体特性,例如人体骨骼具有自修复和自我再生的功能。那么,我们能否让传统惰性材料具备生物系统的动态和生命特征,以实现自我调节、自我修复、环境响应性以及长期可持续性等多样化需求?
建立在合成生物学的发展基础之上,研究人员或将在材料合成生物学领域中找到答案。当前,大量的材料合成生物学研究正在将天然生命体系的动态特征有效整合到传统材料中,使其能够实现自适应、自愈合和自增殖等特点。
“所有自然界的生物材料很大程度上受到基因驱动,并且可以根据基因的进化而重塑自身的性能。事实上,很多优异的性能正是通过适应环境而进化出来的,这些特性正在赋予仿生材料领域新的灵感。” 来自中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所(以下简称 “合成所”)的钟超博士介绍道。


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图丨钟超(来源:受访者提供)


目前,钟超于合成所担任所长助理、材料合成生物学研究中心主任。作为材料合成生物学领域的领跑者,其先后获得国家杰出青年基金(2022-2026)、国家自然科学基金大科学装置联合基金(2020-2023)等重大科研项目,任国家重点研发计划合成生物学专项首席科学家,并获得国家重点人才引进计划青年专家、科学中国人年度人物等多项荣誉。已在 Nature Reviews Materials、Nature Nanotechnology、Nature Chemical Biology、Science Advances、Advanced Materials 等多个顶尖学术期刊发表论文 30 余篇。
钟超本科就读于天津大学,于 2009 年获得美国康奈尔大学博士学位后,曾先后在美国华盛顿大学(西雅图分校)和麻省理工学院合成生物学中心从事博士后工作。
2014 年,钟超回国后即在上海科技大学任课题组长和研究员,开展活体功能材料相关研究工作。自 2020 年 3 月来到深圳先进院合成所材料合成生物学中心任职。


可生长、自修复的活体功能材料
材料合成生物学是材料科学与合成生物学相互交叉碰撞的学科。2020 年,钟超团队和麻省理工学院的卢冠达团队共同发表论文,首次定义了这一新兴交叉领域的研究范畴:即综合合成生物学和材料科学的工程原理,将生命系统重新设计为具有可编程和新兴功能的动态响应材料。


图丨合成生物学和材料合成生物学领域的主要进展(来源:Nature Reviews Materials).png

图丨合成生物学和材料合成生物学领域的主要进展(来源:Nature Reviews Materials)


“将合成生物学工具注入到细胞工厂并将其改造成为一个可编程材料开发平台,其好处在于,随着各种技术的发展,可以根据设计需要注入新的功能到平台上,从而制造出适用于各类应用场景的新型材料。” 钟超介绍道。
借助先进的合成生物学工具,近年来,活体功能材料(living functional materials)成为了该领域中的新兴研究方向。
活体功能材料是利用工程化的活体细胞组装而成,从而将活体细胞的自修复、自生长、特异性识别等特性融入材料并加以利用。
活体功能材料不仅能够完成传统材料的任务,同时还具备自修复以及通过工程改造适应不同应用场景的特点,且更加符合对于资源、环境的可持续性发展要求。
“实际上,这一新方向的很多设计灵感都来自于天然的生物材料体系。” 钟超介绍道,“比如我们熟知的骨骼或者贝壳类材料,都是细胞高度参与并形成的复合材料。这些天然生物材料能将生命系统的活体属性:包括快速生长能力、自修复能力和环境适应性等,与特定的材料性能完美结合,同时动态响应周围环境的变化,智能化调节材料性质。这些正是活体功能材料这一新兴研究方向最终期望实现的目标。”
活体材料方向的发展从生物被膜开始。2014 年,来自 MIT 的卢冠达团队发表论文,其利用工程化生物被膜 curli 体系(大肠杆菌淀粉样蛋白纤维)进行活材料的组装,该工作正式拉开了活体材料领域的序幕。

从物理性质上看,生物被膜可被视为一种嵌入了胶体颗粒的交联高分子凝胶复合体。胞外基质中的多糖与蛋白在缠结、氢键及正负电荷等相互作用下保证了生物被膜具备稳定的结构。
另一方面,作为细菌为适应自然环境所产生的有利于生存的生命现象,生物被膜可出现在包括自然、人工及宿主体内环境的任何生态系统,这就奠定了该类材料广泛应用的基础。


图丨 curli 形成的分子机制(来源:合成生物学).png

图丨 curli 形成的分子机制(来源:合成生物学)


2019 年,钟超课题组利用胞外分泌表达 curli 以及胞内诱导表达 CsgA 两种方式,通过后处理提纯出各种功能可编辑的 CsgA 单体,在体外组装形成阵列材料。这种阵列制造技术在生物芯片、高通量生物传感器等领域具备应用潜力。
同年,其团队在大肠杆菌生物被膜的研究基础上进一步扩展,开发了基于枯草芽孢杆菌生物被膜的可编程、可 3D 打印的活体功能材料。研究人员以枯草芽孢杆菌生物被膜作为活体平台,在其中整合藤壶、贻贝以及沙塔蠕虫等海洋生物的多种粘合特征,首次证明了细菌活体胶水的可行性。
发展至今,钟超及其课题组在各项早期研究的基础上进一步拓展,深入探索了活体功能材料用于医学领域(骨修复和癌症诊疗)、环境污染修复以及自修复建筑材料等诸多方向应用的可能。


可持续、可定制化是活体材料的主要优势
近年来,国内外多项研究证明,活体功能材料能够突破常规生物聚合物和生物材料的制造法则。通过更全面的探索生物学和材料科学领域,更多具有生物特性的材料正在逐渐打破人们的想象。
谈及合成生物学对于传统材料科学的影响,钟超博士深有感触。
“首先在于可持续性,不仅是材料的可持续性,还包括生产过程以及环境的可持续性。比如近年来火热的蛛丝蛋白研究等等,不仅是对传统工业的革新,更将为实现碳中和、碳达峰的可持续目标添砖加瓦。”
“其次是可定制化。合成生物学技术赋予了材料生物功能定制化的研究前景,通过加深对于基因层面、结构与功能的理解,人们可以按需制造出适应于各种不同环境的功能材料。”
以其在 2020 年发表的智能活体胶水研究为例。领域已开发的很多粘合材料其生物相容性和粘合性能达标,但是无法兼顾特定场合的应用需求(例如感知环境甚至是智能特征)。
借助合成生物学技术,钟超团队利用工程改造的大肠杆菌作为宿主,将大肠杆菌生物被膜淀粉样蛋白 CsgA 与海洋贻贝足丝蛋白 Mfp3S 进行融合表达,并且在基因线路中整合蓝光调控基因,使其在光控条件下能对特定缺陷位置进行精准修复。


图丨智能活体粘合材料示意图(来源:Matter).png

图丨智能活体粘合材料示意图(来源:Matter)


“目前来说,智能活体胶水的应用潜力将首先体现在两个方向。” 钟超介绍道,一方面可以通过设计基因线路驯化海洋中的微生物,赋予其油气感知及粘合材料合成能力,将其制备成微型的 “智能机器人”,用于长时间的监控并维护海底输油管道。
图丨运用 “活体” 胶水自主修复海底输油管道
另一方面则是在医药领域,设计感知血液的活体胶水合成线路,经过基因改造的细菌能够自发寻找出血位置并且封堵出血伤口,未来或将用于肠道慢性出血症等疾病的治疗。
经过数年深耕,钟超课题组旗下研究涵盖了功能淀粉样蛋白自组装、活体功能材料和半导合成生物学等多个方向,同时致力于推进活体材料在生物医药、生物能源和生物电子等多个领域中的应用。
2021 年 3 月,钟超和大学同学崔俊锋在深圳合作创立柏垠生物(PAM2L Biotechnologies),据钟超介绍,该公司的首要目标就是利用合成生物学技术开发生物基功能材料(包括上述提到的活材料)并推进至产业化阶段。


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柏垠生物将首先进入医药和医疗器械领域寻求突破发展。除此之外,还将在传统工业领域中开展应用研究。目前,该公司已经构建起自然和人造蛋白材料基因信息 - 蛋白结构域 - 功能对应的相关数据库,将人工智能与合成生物学紧密联系起来。
当前阶段,尽管科学家已经能够以模块化的方式在基因层面上对活细胞进行功能修饰和调控,但是涉及到将基因设计与技术原理应用到复杂结构的材料设计及性能预期,这些工作仍处于起步阶段。
钟超介绍道,“如果要进入应用,还需要考虑到具体应用场景中的实施难题,这种情况下,基于数据库搜索并完成基因环路设计的方式能够大大加快工作进程。”
2021 年 12 月,柏垠生物完成了总额近 500 万美元的天使轮融资,由五源资本独家投资。五源资本先后投资过携程、小米集团、小鹏汽车、快手、商汤科技等知名企业。
当前,柏垠生物的实验平台和技术团队初具规模,在合成生物新材料研发和相关管线产品的研发工作已经正式启动,研发和中试新址建设稳步推进中。
“材料合成生物学的产能空间很大。” 钟超表示,不仅在于医疗领域,从目前已有的研究已经能够看到,其对于太空探索、绿色能源和农业以及新材料的发现具有普遍的促进作用。
谈及对于合成生物学未来的发展,钟超认为:“很多人把合成生物学看成一门工程学科,但是其实随着基因编辑以及复杂基因线路技术等逐步发展,人们也可以利用合成生物工具探索生命运作的机制,并对生命的奥秘有更深入的理解。所以从另一个角度来说,合成生物学也将助力基础学科的发展,它有很多的可能性。”